PD-1联合CTLA-4：癌友生存率暴涨4倍

发布时间：2018-03-26

肿瘤免疫治疗的核心优势，就是相比于传统治疗（化疗、放疗、靶向治疗等），疗效更持久，甚至可以让小部分病友实现“临床治愈”——彻底治愈晚期癌症，除了极少数特例，目前看来还是奢望；但是，免疫治疗的出现，已经可以让一部分病友带瘤生存五年、十年甚至更久，而且这些病人生活质量还不错，这就是所谓的“临床治愈”。

CTLA-4抗体（伊匹木单抗）是最早上市的免疫检查点抑制剂，PD-1抗体是近年来最热门的抗癌“神药”，这两者珠联璧合，又会产生怎样的奇迹？今天贝塔博士给大家分享一下最全、最新的数据。

 

1. PD-1抗体和CTLA-4抗体，有什么异同？

目前认为，抗癌的T细胞携带有PD-1，而肿瘤组织里的癌细胞以及其他一些已经被癌细胞策反的“汉奸细胞”（癌细胞是很能干的细胞，干起坏事来，一套一套的。除了它自己会七十二变外，癌细胞还能将它周围的一些正常细胞和免疫细胞，用“糖衣炮弹”腐化掉，变成助纣为虐的“汉奸细胞”）会表达PD-L1。当PD-L1和PD-1相互作用的时候，抗癌的T细胞就瘫痪了，无法抗癌了，从而让癌细胞躲过了追杀，愉快地繁殖生长起来了。PD-1抗体或者PD-L1抗体的出现，就是要打破PD-1和PD-L1之间的邪恶联系，让抗癌的T细胞重新复活，杀灭癌细胞。

 

于此不同的是，CTLA-4抗体的作用，主要是两个方面：首先，它可以清除一部分“汉奸细胞”，尤其是“调节性T细胞”；其次，它可以催化和协助生产出更多的能抗癌的T细胞。

 

如果把抗癌比作是一场战争，那么CTLA-4抗体的作用就是为前线培养和训练更多的战士，同时清除队伍里的汉奸；而PD-1抗体的作用，就是提高一线战场上战士们的士气和战术，从而尽可能地赢得战斗。

 

2. 为何PD-1抗体和CTLA-4抗体联合，会有更好的疗效？

从上文的分析可知，虽然PD-1抗体和CTLA-4抗体，都是肿瘤免疫领域的新药，都是所谓的“免疫检查点抑制剂”，但毕竟靶点不同、作用机制不同，而且从原理上讲可以相互配合。因此，多年来，学术界都在探索和尝试两者有机联合，发挥更好的疗效。

 

3. PD-1抗体联合CTLA-4抗体，临床疗效到底如何？

目前，PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经被批准用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗；同时，该方案用于高危的手术切除后的局部晚期恶性黑色素瘤患者的辅助治疗，也已经取得了不俗的三期临床试验结果。此外，该联合方案用于晚期TMB高的非小细胞肺癌、用于中高危的晚期肾癌的一线治疗，三期临床试验均已获得成功，正在等待有关部门的审核和批准上市。

 

（1）用于晚期恶性黑色瘤一线治疗，生存率涨4倍：

在肿瘤免疫治疗尚未问世之前，晚期恶性黑色素瘤的一线治疗的有效率在10%左右，5年生存率在15%左右，中位生存时间不足1年。近日，著名的《JCO》杂志公布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤的随访近5年（55个月）的临床试验数据，94名患者纳入分析，3年生存率为63%，客观缓解率42%，中位生存时间尚未达到（远超3年）。该联合方案的出现，让生存率、生存期和有效率，均涨了3-4倍。更令人欣慰的是，在生存曲线上看，3-4年以后，曲线就出现了平台期，也就说大约一半左右的患者，有希望实现长期生存。

（2）用于高危恶性黑色素瘤术后辅助治疗，75%的患者3年不复发。

高危的三、四期恶性黑色素，即使手术完整切除，依然有70%患者将在5年内复发。如果用CTLA-4抗体做术后的巩固治疗，5年的复发率可以降低到60%；如果有PD-1抗体做术后的巩固治疗，5年复发率可以进一步降低到50%甚至更低。因此，就有研究者探索将两药联合使用，做术后的巩固治疗，40名患者入组，3年的复发率只有25%，预计5年的复发率应该不会超过35%-40%。

 

（3）用于中高危晚期肾癌的一线治疗，完胜标准方案。

847名患者入组的三期临床试验提示，双免疫联合治疗方案完胜目前标准方案（舒尼替尼）。PD-1抗体联合CTLA-4抗体组，有效率41.6%（9%的病人是疾病完全消失，肿瘤完全缓解），中位无疾病进展生存时间为11.5个月，而中位总生存时间尚未达到，远超38.2个月；而舒尼替尼组，有效率只有26.5%，中位无疾病进展生存时间为8.38个月，中位总生存时间为32.9个月——统计学分析显示，双免疫单抗联合相比舒尼替尼，降低了32%的死亡风险。

 

（4）用于TMB高的晚期非小细胞肺癌一线治疗，三期临床试验初步成功。

肿瘤突变负荷（TMB）高于10个突变/Mb的晚期非小细胞肺癌，接受PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗，相比于标准的双药化疗，无疾病进展生存时间明显延长。具体的数据，尚未公布。

 

（5）用于肉瘤、肠癌等其他实体瘤，初显疗效，有待进一步证实。

4. PD-1抗体联合CTLA-4抗体，具体的剂量安排和时间间隔如何?

由于CTLA-4抗体的副作用相对较大，贝塔博士推荐的方案是这样的：PD-1抗体按照标准剂量（K药2mg/kg，3周一次；O药3mg/kg，2周1次），而CTLA-4抗体选择1mg/kg，3周1次。两者联合使用4次，然后换成单药的PD-1抗体维持即可。