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新型药物靶点——外周5-羟色胺

发布时间:2018-07-24

5-羟色胺(5-HT,又称血清素)是一种血管收缩物质,广泛的参与了如血管功能、止血、肝再生、肠动力、胰岛素分泌、免疫反应等生理过程。脊椎动物的5-HT能信号系统非常复杂。5-HT生物合成和代谢过程中,色氨酸羟化酶(TPH)是催化合成5-HT (5-HTP)的起始和限速酶(图1)。

但在当时称为TPH(现在称为TPH1)基因消融小鼠中发现,大脑内的5-HT含量却在正常水平,揭示了第二种异构体TPH2的存在。后来发现TPH有两种分型——TPH 1和TPH 2,他们是两种高度同源的蛋白质,但动力学性质和组织分布却不同。TPH2主要表达于脑干中缝神经元和肠道肌肠层神经元,被认为是5-HT中枢神经递质池的来源;而大多数血液中的5-HTP是由胃肠道表达TPH 1的ECs合成的,储存在血栓性细胞密集颗粒中,在活化部位的血小板释放发挥其调节激素作用。TPH 1也存在于其他外周组织,如胰腺、脂肪和肺,松果体等。


过去,针对5-HT系统的药物仅仅针对5-HT转运体和受体,主要用于治疗抑郁症、精神病和偏头痛等中枢症状。然而,由于5-HT系统二重性的发现,使其成为了一种新型的药物治疗的靶点。关于TPH2已有很多的研究综述,因此,本文重点介绍了TPH1抑制剂药物开发的最新成果以及临床研究变情况。

TPH1抑制剂的研究历程






早在TPH分型发现前,就有许多非特异性的TPH阻断剂就有报道,如多巴胺衍生的四氢异喹啉类的Salsolinol和 Tetrahydropapaverine;食物中致癌的杂环化合物Trp-P-1 和 Trp-P-2,苯丙氨酸的衍生物分克罗宁(PCPA)和苯乙炔苯丙氨酸(PEPA)。PCPA曾经用于治疗类癌综合征和化疗引起的呕吐,但因为中枢的副作用(CNS)而被放弃,PEPA是另一种更强效的TPH抑制剂,对苯丙氨酸羟化酶(苯丙酮酸尿症是由于缺乏此酶引起的)和酪氨酸羟化酶(缺乏会引起多巴反应性肌张力障碍)的抑制活性较低,但因为静脉注射后的影响中枢5-HT的作用而限制了它的临床应用前景。


自从2003年TPH异构体的分来以来,学术界和制药业一直致力于将TPH 1作为一个新型的药理靶标研究,而一系列TPH抑制剂,治疗5-HT相关疾病新型小分子化合物的专利数量也在不断增加(表1)。

Lexicon Pharmaceuticals率先发现和表征一系列抑制胃肠道的5-HT生物合成的新型的苯丙氨酸衍生物。这类抑制剂主要在肠道的ECs发挥作用,实现了对外周5-HT的抑制,而且无法穿透血脑屏障,不影响中枢的TPH2。


由于活性位点的TPH1与TPH2两种酶之间具有非常高的同源性,迄今为止开发的抑制剂大多是非选择性的,会同时阻断TPH1和TPH2。








Lexicon开发的TPH抑制剂主要同TPH构型中色氨酸结构结合,阻断外周的5-HT。其中LX-1031,LX-1033可以抑制外周的5-HT,不能通过血脑屏障,不影响中枢的5-HT功能,也成为第一批进入临床试验的肠易激综合征(IBS)的治疗药物。同时,LX-1032,即Xermelo(Telotristat ethyl,特罗司他乙酯),2017年由FDA批准与生长抑素类似物(SSA)联合用于治疗成人类癌症综合征引起的腹泻,特罗司他乙酯也是首个被批准用于治疗类癌综合症(Carcinoid syndrome)的口服药物。


同时,Karos制药公司采用了一种基于结构的设计方法,进一步发现了一批新型的外周TPH抑制剂(KAR5585,KAR5417)。这些基于螺旋环脯氨酸的TPH 1抑制剂没有类苯丙氨酸特征性结构,在动物实验中取得成功后,目前已进入I期临床研究。


最近的研究者通过高通量、虚拟筛选的方式在传统中药大黄中发现了1-愈创木酚素(1-galloypedunculagin,mol002291),这种分子具有选择性抑制外周TPH 1的作用,可以降低结肠5-HT含量,减轻体内脏痛觉过敏。

5-HT在外周器官中的作用及治疗意义






2.1 癌症

多项研究发现,5-HT通过影响癌细胞生长、血管生成,癌细胞的分化和迁移等方式促进肿瘤的发生进程。其中最为突出的例子就是神经内分泌肿瘤(NETs)(胃肠道、胰腺和支气管肿瘤的遗传和临床异质型)。在不同激素介质和血管活性胺的全身释放时,NETs能够诱发腹泻、皮肤潮红、气喘、支气管狭窄、心脏瓣膜疾病和肠系膜纤维化等一系列症状,称为类癌综合征(Carcinoid syndrome)。这些主要是由于转移性类癌高表达的TPH 1,使得5-HT过度分泌进入循环,因此,类癌综合征成为FDA批准的口服小分子靶向TPH 1抑制剂——特罗司他乙酯的首个适应症。


5-HT在NETs的高合成活性,可以通过使用TPH抑制剂和7-羟色氨酸来抑制(图1)。这一思路在体外实验中得到证实,但到目前为止还没有在体内研究的发表。


TPH 1升高和5-HT降解酶MAO-A表达过低导致的5-HT水平升高,在胰腺癌导管癌(PDAC)中也有发现。此外,恶性乳腺癌的发生发展过程也伴随着TPH 1表达的增加、5-HT的产生增加、5-HT受体表达和信号的改变带来的细胞恶性增殖。在三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB231中可以观察到TPH1的高表达,在给予5-HT,癌细胞增殖会进一步增加。有报道称TPH1抑制剂LP-53401在体外试验中可以破坏乳腺癌起始细胞的活性。


5-HT不仅是肿瘤细胞的靶点,而且也肿瘤浸润的巨噬细胞的靶点。在TPH 1缺乏小鼠模型中上5-HT生成减少,导致血管生成抑素的生成增加,从而抑制肿瘤血管的生长,所以外周5-HT可作为治疗多种癌症的靶点,TPH抑制剂的治疗作用可防止肿瘤发展为预后不良的侵袭型和转移型。


2.2 胃肠道疾病

在外周系统中,5-HT类在目前唯一的临床应用就是胃肠疾病。5-HT3拮抗剂作为抗吐药,可以治疗肠易激综合(IBS)。肠道及其ECs几乎表达体内所有的TPH 1,是体内5-HT的最重要来源,肠道中的5-HT合成被认为是胃肠疾病如IBS的重要靶点。因此,用LP920540或特罗司他乙酯在口服葡聚糖硫酸钠、三硝基苯硫酸钠引起的坏死性小肠结肠炎和结肠炎,以及感染诱导的肠道炎症三种疾病模型试验均取得了一定成效。根据这些结果,在腹泻型IBS中进行LX-1031的II期临床试验,并在患者中获的显著的症状缓解,所以,TPH抑制剂可能是治疗炎症性肠病的有效药物.


2.3 肥胖和糖尿病

在TPH1缺乏的小鼠模型中发现外周5-HT在抑制肥胖有重要作用,在5-HT阻断的动物模型中发现5-HT抑制,促进了去甲肾上腺素诱导的褐变,刺激了棕色脂肪细胞的产热,从而产生了抑制肥胖作用。


某些组织中,5-HT阻断后的小鼠的糖耐量和葡萄糖摄取增加。但胰导B细胞分泌胰岛素依赖于小G蛋白的5-HT化,因此TPH1缺乏小鼠中胰岛素的分泌受到影响。


上述结果不仅在TPH1缺乏动物模型中存在,而且在使用LP-533401等TPH抑制剂后也是如此,因此这些化合物有可能成为一种新型的减肥或糖尿病药物。但抑制胰腺B细胞中的TPH 1是否会产生有害影响,还需要进一步的研究。


2.4 血栓与炎症

TPH缺乏的小鼠的一个重要表征就是出血时间明显延长,造成这种情况的原因是血管性假血友病因子和其他蛋白从血小板α颗粒中释放受到抑制,阻碍了血小板聚集和黏附于基底膜,从而影响了凝血。血小板是外周5-HT的主要来源,5-HT在损伤部位和炎症部位释放出来,对免疫系统的有明显的影响。尤其是中性粒细胞对血小板衍生的5-HT特别敏感,此外,还影响DC细胞在内的其他类型的免疫细胞。在TPH 缺乏小鼠中,过敏性气道炎症症状显著减轻。此外,炎症反应引起术后腹腔黏连形成,在TPH缺乏小鼠和PCPA处理的小鼠中也会减少。


2.5 纤维化

系统纤维化和器官特异性的纤维化有着相同的病理机制。在这些疾病中,活化的成纤维母细胞释放大量的细胞外基质,破坏组织结构,导致器官功能障碍,出现患者的高发病率和死亡率。在系统性硬化症患者的血液中5-HT在血小板活化后释放明显升高。此外,肺纤维化的患者和博来霉素处理的小鼠模型中表现出的5-HT 2A受体表达上调,肺部5-HT增加。此外,5-HT2A / B受体拮抗剂在多种组织纤维化动物模型中发挥抗纤维化作用。在系统性硬化症小鼠模型中,5-HT水平升高,但5-HT2B受体缺陷或TPH1的遗传缺陷可以减少皮肤纤维化。除了循环中的5-HT之外,肺部本身生物合成的5-HT,有会提高组织5-HT水平。因此,外周组织中的5-HT持续促进纤维化疾病,因此TPH抑制作为针对这些疾病的新型治疗策略是有希望的。


2.6 肺动脉高压(PAH)

有大量证据表明,5-HT在PAH的发病机制中起着重要作用。患有血小板蓄积疾病患者和小鼠都因为高的5-HT水平到易导致PAH,此外有研究表明局部表达的TPH1和肺部5-HT的合成也会显著影响PAH的病理过程。而在TPH基因缺陷小鼠上很少会有PAH。早先,食欲抑制药芬氟拉明,因为在体内促进释放5-HT,长期应用导致致死性原发性肺动脉高压已经撤出市场,最近有研究报道称,在两种不同的动物模型中,使用新型的TPH抑制剂可以改善PAH。


因此, TPH抑制剂的下一个重要的研究方向可能是PAH,特别是PAH作为一种罕见病,更易获得监管批准。


2.7 骨质疏松症

TPH抑制剂治疗应用中最突出的例子发表在2010年,LP-533401在啮齿动物模型中出现骨密度增加,可能应用于骨质疏松症;但LP-533401不能抑制大鼠牙周炎模型的导致骨丢失。这些不一致研究结果带来的争议,需要进一步的(临床)研究来澄清这一问题。

结论和展望






脊椎动物5-HT能系统的二重性的发发现,为直接干扰中枢和外周5-HT功能铺平了道路。类癌综合征、PAH和IBS等复杂疾病的病理生理过程与肠源性和局部生物合成的5-HT有关,因此,TPH 1可能成为开发抑制剂的治疗靶点。特别是2017年2月,特罗司他乙酯获批准上市。这些都表明5-HT作用的多样性既是一种挑战,也是一种机遇。本文中提到的许多疾病由于其多方面的病理生理学原因而缺乏有效的治疗方式。因此,TPH抑制剂单独或者联合其他治疗方式在治疗炎症性疾病和纤维化疾病是很有潜力的方向。然而,由于TPH 1衍生的5-HT在胚胎发育和调节母体胰岛素生成和乳腺功能中的重要作用,TPH抑制剂在孕妇和哺乳期妇女中的应用需要进一步研究。此外,尽管特罗司他乙酯不能通过血脑屏障,但能否避免其他TPH抑制剂对中枢神经系统的不利影响,还有待于进一步的研究。基于TPH 1和TPH 2之间非常高的同源性,特别是在活性位点,选择性药物的开发将是一个挑战。


可以预见新的TPH抑制剂在临床疾病模型中的研究以及TPH基因敲除小鼠的深度表型研究将为这些药物的使用提供更多的指征。此外,这些研究有可能揭示5-HT作用的下游通路,从而为特定疾病的药物治疗开辟新的靶点。


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